股票配资专业 Nat Metab｜结直肠内分泌细胞和肠道菌群相互间对代谢的调控轴

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肠道内分泌细胞在肥胖进展中发挥着重要作用，产生相关肠道激素协调胃肠道的消化吸收，并调控远端器官如肝脏、胰腺和下丘脑的代谢反应。高脂饮食和肥胖可通过肠道菌群变化诱发肠道内分泌细胞的功能缺陷，尽管小肠内分泌细胞的代谢作用已被广泛研究，结直肠内分泌细胞的功能仍需进一步阐明。

2024年5月22日，重庆医科大学附属儿童医院谭帅课题组与美国德州大学西南医学中心Ezra Burstein团队合作在Nature Metabolism杂志上发表了题为Interaction between the gut microbiota and colonic enteroendocrine cells regulates host metabolism的研究论文。该研究揭示了肠道菌群和结直肠内分泌细胞相互间的代谢调控轴，它们共同调控了L-谷氨酸的产生，进而影响食欲并导致肥胖。

肥胖状态中肠道菌群失调已被广泛报道，多项菌群移植实验表明，来自肥胖供体（人类或鼠类）的肠道菌群可以将肥胖倾向传递给无菌小鼠。然而，肥胖诱导的肠道菌群失调在体重增加中的确切作用仍不清晰，目前也是一个讨论的焦点。高脂饮食和肥胖通过肠道菌群变化诱发肠道内分泌细胞的功能缺陷，而结直肠作为肠道菌群最丰富的部位，肠腔中时刻会产生大量小分子代谢物。因此，结直肠内分泌细胞对这些代谢物的感知和响应可能对宿主代谢有重大影响。

谭帅课题组通过研究两种缺乏结直肠内分泌细胞的小鼠模型，发现这两种小鼠均表现出肥胖。尽管这两种模型因结直肠相关肠道激素（如GLP-1等分泌减少）会导致葡萄糖稳态异常，但通过代谢笼和肠道吸收研究证实，肥胖的主要原因是过度进食。常规的同笼实验发现，这些小鼠的肠道菌群组成都发生了显著的变化，并且与过度进食和肥胖表型密切相关。肠道菌群已被证明调控肠道激素分泌且这些激素与宿主代谢密切相关，因此本研究继续构建了缺乏结直肠内分泌细胞的无菌鼠模型，发现即使在没有肠道菌群的条件下，结直肠内分泌细胞缺失仍然造成嘌呤和嘧啶吸收的显著差异，表明结直肠内分泌细胞对肠腔环境及肠道菌群有重要影响。

肠道菌群的变化对过度进食和肥胖至关重要。粪便和血液代谢组学分析显示，肠道菌群产生的L-谷氨酸差异与食欲增加有关，并且这种变化仅发生在雄鼠中。在粪便宏转录组结果验证了肠道菌群中合成L-谷氨酸的相关基因表达上调高达13.49倍之后，研究团队通过给野生型小鼠灌注L-谷氨酸，发现会造成食物摄入量显著增加，而通过腹腔注射L-谷氨酸排除了循环内L-谷氨酸在短期内对食欲的影响，证实影响食欲的L-谷氨酸主要来源于肠腔而非循环系统，表明存在结直肠中检测L-谷氨酸的神经并会进一步影响食欲。最后在肥胖小鼠模型（ob/ob小鼠）中，研究验证了肥胖条件下结直肠内分泌细胞数量的减少和菌群谷氨酸的升高。本研究认为，增加的L-谷氨酸产生很可能是肥胖个体中肠道菌群失调的共有特征，并在肥胖发展中发挥重要作用。

这项研究首次发现并证实了结直肠内分泌细胞可以调控宿主肠道菌群的组成和代谢活动，揭示了一个全新的肠道菌群-肠道内分泌细胞调控轴，阐明了结直肠内分细胞在宿主代谢中发挥的分子机制，为通过肠道菌群治疗肥胖人群提供了新的思路。考虑到大量微生物衍生的代谢物到达宿主及其对代谢和热量贡献的重要性，结直肠中的肠道菌群与肠道内分泌之间的这种相互调控关系在生理上有重要意义，为进一步解析肠道菌群与宿主之间复杂的相互作用关系提供了理论依据。

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