最专业的配资公司 EGFR S645C突变伴胸腔积液非小细胞肺癌获益阿法替尼联合贝伐珠单抗治疗

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上皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可改善携带常见突变的晚期肺腺癌患者的生存结果。然而，携带罕见/不常见的EGFR突变患者的治疗仍面临挑战，例如EGFR S645C，它仅占Guardant360数据库中EGFR突变的 0.011%。尽管临床前研究表明其对奥希替尼耐药，但本文提出了一个使用阿法替尼联合贝伐珠单抗成功治疗EGFR S645C突变患者的案例，此前尚未报道过该类患者的有效治疗方法。本病例报告提供了EGFR S645C突变患者最佳治疗选择的真实证据。

背 景

在晚期肺腺癌的治疗中，针对驱动基因变异（例如上皮生长因子受体[EGFR]突变和间变性淋巴瘤激酶[ALK]重排激活）的靶向治疗可延长生存期。在东亚地区超过一半的肺腺癌患者中发现了EGFR突变，在台湾省超过 55% 的患者中发现了EGFR突变。EGFR 19 号外显子缺失和 21 号外显子L858R的氨基酸取代占此类突变的 85%，被称为“经典”或“常见”突变。其它的EGFR驱动突变由数十种突变组成。这些所谓的“罕见”突变包括特征明确的点突变（例如，E709X、G719X、S768I和L861Q）、20 号外显子插入、罕见点突变和缺失以及复合突变。目前已描述了 100 多种不常见的激活点突变，它们可能发生在整个EGFR蛋白中，包括胞外结构域、调节结构域以及激酶结构域内除L858之外的多个密码子中。在临床前模型中，许多模型对所有种类的EGFR TKI敏感，但有些模型对特定种类TKI具有耐药性。

对于来自东亚或亚裔的肺腺癌患者来说，识别所有潜在的EGFR驱动突变尤为重要，因为此类突变很普遍，而且有耐受性良好和高敏感性的治疗手段。标准检测技术（例如Sanger测序和高灵敏度PCR检测）存在局限性。PCR检测和其它热点检测依赖于提前了解感兴趣的变异，同时还会降低非常罕见突变的优先级。既往报告显示，Cobas® EGFR等热点技术对于常见EGFR突变的假阴性率为 11.3%，并且不能检测最罕见的EGFR点突变。相比之下，下一代测序（NGS）检测可以覆盖EGFR的整个编码区，并且可以检测基因中已知和未知的变异。随着NGS的广泛应用，越来越多罕见的EGFR突变被发现。

对于携带常见EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行初始治疗可获得比化疗更好的临床结果。然而，有关罕见点突变的治疗指导有限，特别是考虑到特定变异的罕见性。对于携带EGFR罕见点突变的NSCLC，奥希替尼在单臂II期UNICORN研究中产生了 55% 的缓解率和 9.4 个月的中位无进展生存期（PFS）。40 名可评估患者的EGFR变异包括E709X、G719X、S768I和L861Q，这些变异属于最常描述的“罕见”突变。在一项针对 109 名携带EGFR罕见点突变（不包括新发T790M）晚期NSCLC初治患者的III期研究中（ACHILLES/TORG1834），与含铂双药化疗相比，阿法替尼表现出优异的PFS（中位 10.5 个月 vs 5.7 个月；风险比[HR]=0.422；p=0.0007）和更高的缓解率（61.4% vs 47.1%，p=0.2069）。然而，在罕见的点突变中，仅报道了E709X、G719X、L747P、S768I和L861Q。因此，此类研究虽然有用，但并未涉及最罕见EGFR突变的治疗。

EGFR S645C就是一个这样的例子，这是一种罕见的错义突变，主要在胶质母细胞瘤中描述。该密码子位于 17 号外显子，是编码EGFR蛋白胞外结构域C末端区域的最后一个密码子。肺腺癌中有关该突变的数据有限。本文报告了一名晚期肺腺癌患者，使用ctDNA NGS检测发现了EGFR S645C突变，并获益于阿法替尼联合贝伐珠单抗治疗（图1）。

病 例

患者男，65 岁，无吸烟史，于 2021 年 11 月确诊患有右上叶肺腺癌，并伴有肺、肝、骨和胸膜转移。实时PCR方法学未检测到EGFR突变，ALK和ROS1融合的免疫组织化学检测结果为阴性。PD-L1 SP142染色为 0%。随后患者每三周接受一次伊匹木单抗（50 mg）、纳武利尤单抗（100 mg）、培美曲塞（500 mg/m2）和顺铂（75 mg/m2）的免疫联合化疗，但在四个周期后肿瘤出现进展（图2A和B）。随后患者转诊至台北荣民总医院。体能状态评估为 3，患者萎靡不振，伴有咳嗽和呼吸困难，需要在休息时补充氧气。对有症状的胸腔积液进行了胸腔穿刺术，缓解了部分症状。对ctDNA进行了NGS检测，结果显示存在EGFR S645C（等位基因频率[AF]=2.6%）、ATM Y1763*（无义突变，AF=0.5%）和BRAF G464V（AF=0.2%）（图3）。患者于 2022 年 3 月开始每天接受一次 40 mg阿法替尼治疗。在大约一周内，胸部X光检查显示肺部病变的大小和范围有所减少。症状有所改善，患者休息时不再需要补氧，但运动时仍需要。患者体能状态评分从 3 提高到 2。2022 年 5 月的胸部X光检查和CT扫描显示，肺实质病变有所改善，肿瘤病变最大直径总和减少了 37%（图2C和D）。经过一系列影像学检查后，确认为PR。然而，在阿法替尼单药治疗期间，胸腔积液持续存在，需要每月进行胸腔穿刺术。因此，研究人员添加了贝伐珠单抗（每 3 周 400 mg）以控制胸腔积液。随后患者症状稳定，胸腔穿刺术的频率也随之降低。然而，在治疗 16 个月后肿瘤出现进展。临床过程和图像总结于图4中。

▲图1 EGFR S645C突变在EGFR基因的位置

▲图2 治疗前的X光（A）和CT（B）影像；治疗后的X光（C）和CT（D）影像

▲图3 ctDNA NGS检测发现了EGFR S645C、ATM Y1763*和BRAF G464V突变

▲图4 临床病程和相关影像

讨 论

根据体外研究和动物模型，EGFR S645C已确定为人类癌症的潜在驱动突变。本研究首次记录了一例未接受过TKI治疗的晚期肺腺癌病例，该患者的唯一驱动突变为EGFR S645C，以及患者开始使用阿法替尼后的临床病程。

EGFR S645C位于 17 号外显子（胞外域的C末端），是一种罕见的错义突变，主要在胶质母细胞瘤中描述。肺腺癌中有关这种突变的频率和治疗数据有限。临床前模型表明EGFR S645C会改变二聚化EGFR中氢键的构象，从而使表皮生长因子的结合变得敏感，进而激活EGFR信号级联反应。此外，EGFR S645C突变会抑制EGFR降解，这可能会延长下游信号传导。体外研究结果表明，抑制EGFR降解可能比EGFR激酶激活对肺癌肿瘤发生更重要，凸显了EGFR S645C作为肿瘤驱动因素的重要性。

尽管存在临床前模型，但肺癌中很少有原发性EGFR S645C的报道。一项临床前研究表明，EGFR S645C可发展为对奥希替尼耐药的突变，并且在临床前模型中，阿法替尼比奥希替尼具有更大的肿瘤缩小效果。Liu等人报道了EGFR S645C是奥希替尼联合克唑替尼治疗肺癌的潜在获得性耐药机制。Wang等人报道了一名携带EGFR L858R/S645C突变的肺腺癌患者，该患者主要对奥希替尼耐药；然而，该报告没有为患者提供有效的治疗。上述临床前和临床证据证实EGFR S645C对奥希替尼耐药，可能支持使用阿法替尼而非奥希替尼作为携带EGFR S645C突变晚期NSCLC患者的首选TKI。

本文研究人员使用了阿法替尼作为靶向治疗的首次尝试。尽管实性病变对治疗有反应，但由于存在持续性胸腔积液，最终在治疗方案中添加了贝伐珠单抗。在一项随机II期研究中，阿法替尼和贝伐珠单抗已获证对携带常见EGFR突变和胸腔积液的患者，特别是 65 岁以下的患者具有临床疗效。

NGS结果表明EGFR S645C是肿瘤中的优势克隆，但还检测到其它基因变异。BRAF G464V是一种II类BRAF突变，目前尚无阳性报道。ATM Y1763*是一种无义突变，会导致肿瘤抑制基因无功能。ATM的功能缺失突变可能导致DNA损伤修复受损。然而，PARP 抑制剂在具有此类突变的肿瘤或一般肺癌中的作用尚不明确。

研究人员查询了Guardant360数据库中晚期NSCLC患者的报告结果，数据截止日期为 2023 年 10 月。在超过 150,000 名患者中，仅 17 名患者携带EGFR S645C，患病率约为 0.011%。随着更广泛地应用NGS来评估晚期NSCLC中的EGFR变异，可能会发现更多的罕见激活突变病例。携带此类突变的癌症患者应考虑接受适当的EGFR TKI治疗。

总之，本文首次报道了一位携带EGFR S645C突变的晚期NSCLC患者从EGFR TKI阿法替尼治疗中获益。根据现有的临床前研究和本文报告，对于携带EGFR S645C的晚期NSCLC患者，应选择阿法替尼而不是奥希替尼作为首选TKI。此外，本病例报告强调了对所有NSCLC患者进行基于NGS的全面基因组检测的实用性。

参考文献：

Chia-I Shen, Ju-Chen Chang, Suyog Jain, Steve Olsen, Chiao-En Wu最专业的配资公司,Afatinib plus bevacizumab treatment for a patient with EGFR S645C-mutant NSCLC,https://doi.org/10.1016/j.rmcr.2024.102022.

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