股票杠杆交易 EGFR阳性的非小细胞肺癌复发率高达60%！教授分享如何防止复发？

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表皮生长因子受体（EGFR）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC在肺癌中较为常见。其中，约30%的EGFR阳性NSCLC患者符合手术条件，但根据现有数据来看，可手术的EGFR阳性NSCLC距离临床治愈目标仍有较大的提升空间，并可从围手术期入手加以改进。为此，上海市胸科医院储天晴教授就“EGFR阳性NSCLC围手术期的治疗契机及思考”为主题进行分享，以供临床参考。

围手术期的治疗模式

围手术期是围绕手术的全过程，包括手术前期、手术中期和手术后期3个阶段。对于NSCLC来说，手术前期可通过新辅助治疗提高手术的成功率，如新辅助化疗、新辅助靶向治疗等，而手术后期可以通过辅助治疗降低NSCLC的复发、转移风险，如辅助化疗、辅助靶向治疗等。

辅助治疗

1.NSCLC辅助模式的演变：从无选择到精准靶向治疗

从无靶点到筛选EGFR突变，从一代EGFR靶向药物（EGFR-TKI）到三代EGFR-TKI，是可切除驱动基因阳性的NSCLC围手术期系统治疗的重要里程碑。

一代EGFR-TKI掀起辅助治疗探索的第一次热潮。通过ADJUVANT、EVAN、IMPACT、EVIDENCE4项研究，我们发现使用一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）单药进行辅助治疗对比辅助化疗，无病生存期（DFS）明显延长，但仍存在5点局限。

（1）一代EGFR-TKI辅助治疗的DFS获益未转化为总生存期（OS）获益。

（2）上述4项研究均未纳入ⅠB期患者。

（3）一代EGFR-TKI减少复发有限，且多为远处转移。

（4）一代EGFR-TKI对脑转移控制效果有限，脑转移比例较高。

（5）无具体研究明确EGFR-TKI单药辅助对比EGFR-TKI联合辅助化疗的疗效及安全性。

2.NSCLC辅助模式的突破：从一代EGFR-TKI到三代EGFR-TKI

为此，临床研发出二代、三代EGFR-TKI，以弥补一代EGFR-TKI的不足。ADAURA研究也正式明确了辅助靶向治疗在EGFR患者围手术期的地位，突破了上述的局限。

（1）突破疗效的局限

该研究发现，奥希替尼（三代EGFR-TKI）辅助治疗ⅠB~ⅢA期NSCLC，DFS高达65.8个月。同时，该研究将DFS获益成功转化为OS获益，总人群5年OS率高达88%，突破了疗效的局限性。

（2）突破ⅠB期的局限

奥希替尼是目前唯一具有ⅠB期DFS和OS同时获益的EGFR-TKI，提示奥希替尼对ⅠB期患者获益明显。

（3）突破复发的局限

该研究证实，奥希替尼可降低局部和远处复发风险（60%vs.27%），尤其是显著降低中枢神经系统的复发风险（11%vs.6%）。

（4）突破脑转移的局限

该研究数据明确显示，采用奥希替尼作为辅助治疗，可使ⅠB~ⅢA期NSCLC患者术后发生脑转移复发或死亡的风险显著降低，降幅高达64%。

（5）突破治疗模式的局限

ADAURA研究发现，无论患者既往是否接受过辅助化疗，给予奥希替尼辅助治疗均有DFS和OS显著的获益。

3.辅助靶向治疗仍需解决的问题

辅助靶向治疗仍需解决的问题主要有8个方向（图1），根据目前已有的研究数据及正在进行的研究，我们可以尝试解决几个问题。

图1 辅助靶向治疗仍需解决的问题

（1）患者的选择，Ⅰ期患者术后是否需要辅助靶向治疗？

ⅠA期患者5年OS率为78%~89%，而ⅠB期患者的5年OS率仅为71%，提示Ⅰ期患者术后生存率仍有待进一步提高。同时，根据既往研究显示，除肿瘤直径＞4 cm的完全切除的T2N0M0 NSCLC患者以外，辅助化疗对其他Ⅰ期患者无获益，或许需要辅助靶向治疗的加入。

ADAURA研究显示，ⅠB~ⅢA期EGFR阳性患者可从术后辅助奥希替尼中取得显著的生存获益，其在ⅠA期，尤其是复发高危人群中的疗效值得探索和期待（ADAURA2研究在研，预计初步完成日期为2027年8月）。

（2）辅助靶向治疗的最佳时长是多久？

既往研究显示，辅助靶向治疗2年停药后的DFS曲线开始收敛，疗效有所减缓，提示辅助靶向治疗时长仍有不足。猜测原因可能是EGFR-TKI只是抑制了微小残留病灶的生长而非完全清除，故而在停药后会复发。

而根据既往大样本分析，NSCLC患者在术后3~5年复发和转移风险仍较高，直到术后5年后才显著降低，考虑延长辅助治疗时长至5年（以此为研究目标的TARGET研究正在进行中）。

（3）辅助化疗的作用是什么？

根据ICAN研究结论，我们发现，无论EGFR突变状态和术后分期如何，辅助化疗均未改善患者的生存结局。而2022年一项日本回顾性研究分析显示，EGFR突变的患者可能无法从辅助化疗中获益，提示EGFR突变NSCLC可能不需要辅助化疗。

新辅助治疗

既往多项Ⅱ期研究均表明，新辅助6~8周EGFR-TKI用于EGFR阳性的可切除NSCLC疗效尚待提高，考虑与新辅助靶向治疗的时长较短、EGFR-TKI单药质量疗效不足有关。

为此，多项新辅助EGFR-TKI联合治疗的Ⅱ/Ⅲ期研究应运而生（表1），开启了三代EGFR-TKI新辅助靶向治疗的探索之路，期待研究数据的早日报告。

表1 新辅助EGFR靶向治疗的相关研究

注：Q3W为1次/3周；Q4W为1次/4周；MPR为主要病理缓解；EFS为无进展生存期；ORR为客观缓解率

总结

1.对于可切除的EGFR阳性ⅠB~ⅡA期NSCLC，奥希替尼为标准辅助治疗方案。

2.新辅助EGFR-TKIs单药或一/二代EGFR-TKIs联合化疗用于EGFR阳性早期NSCLC的疗效尚待提高。新辅助三代EGFR-TKIs联合治疗的多项Ⅱ/Ⅲ期研究正在进行中，如国际Ⅲ期NeoADARA研究（奥希替尼+化疗），期待这些研究数据的早日公布。

3.EGFR阳性的早期可切除NSCLC围手术期靶向治疗目前仍存在一系列临床问题，如辅助靶向治疗的最佳时长、Ⅰ期人群是否需要辅助靶向治疗等，均需更多的研究探索，挖掘高级别循证医学证据以帮助临床决策。

专家简介

上海市胸科医院 储天晴教授

上海市胸科医院呼吸内科，主任医师

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员、肿瘤临床转化研究专业委员会副主任委员、肺部肿瘤慢性病专业委员会常委

中国临床肿瘤学会抗血管靶向治疗专业委员会副主任委员、老年肿瘤防治专业委员会委员

中华医学会中华肺癌学院执行秘书长

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委、整合肿瘤专委会肺癌学组副组长、肿瘤多学科诊疗专委会委员、肿瘤微环境专业委员会委员

中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委、肺部肿瘤专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会委员、胸部肿瘤分会委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员

上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长

上海市抗癌协会转化医学专委会常委

《CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识》执笔人

编辑丨冯熙雯

审核丨卢璐股票杠杆交易

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